把一克果糖放入人类的肝细胞中，最初几秒内会发生一系列异常剧烈的生化反应。一种叫作酮己糖激酶的酶会迅速抓住果糖，并为其添加一个磷酸基团，从而引发一场微小的“代谢风暴”。细胞的能量货币——ATP被大量消耗，速度远超细胞再生的能力；与此同时，尿酸水平飙升，脂肪生成信号向外扩散。而这一切，仅仅来自一克糖——按热量计算，它与你血液中的葡萄糖并无差别。
这正是果糖的“悖论”所在：它在化学结构上几乎是葡萄糖的孪生兄弟，但进入人体后的行为却像是一个完全不同的分子。这一观点，是一篇发表于《自然·代谢》杂志上的重磅综述的核心结论。该综述由科罗拉多大学安舒茨分校的理查德·约翰逊博士领衔，共九位学者联合撰写。他们呼吁我们不要再把果糖仅仅看作一种能量来源，而应将其视为一种更接近激素的信号分子。
一种会“传递信号”的糖
食糖和高果糖玉米糖浆在口中溶解后，大致会释放出等量的葡萄糖和果糖。葡萄糖的代谢路径早已为人熟知：它刺激胰岛素分泌，被细胞吸收利用，多余部分以糖原形式储存在肝脏中，只有在严格调控下才会转化为脂肪。
果糖的路径则完全不同。它绕过了糖酵解途径中最关键的一个调控“闸门”——PFK1酶。当细胞能量充足时，PFK1本应踩下刹车，但果糖轻松地绕过了它。正如约翰逊团队所指出的：果糖的代谢几乎没有“关闭开关”。约翰逊本人也在声明中强调：“果糖不仅仅是一种热量，它作为一种代谢信号，促进脂肪生成与储存的方式，与葡萄糖有着根本性的区别。”
小剂量，强信号——生物学中的常见逻辑
在生物学中，信号分子往往在极低剂量下就能产生强烈效应。研究数据也印证了这一点：摄入75克果糖后数分钟内，肝脏内的ATP水平就会出现可测量的下降——这一现象已通过人体磁共振波谱成像得到证实。细胞仿佛接收到了一条重要指令。转录因子ChREBP和SREBP1c被激活，脂肪合成加速，而脂肪燃烧反而减慢。身体开始表现得像是冬天即将来临。
这并非作者刻意使用的文学比喻。他们认为，这套果糖通路其实是一种进化遗迹——在果实成熟的季节，我们的哺乳动物祖先需要将短暂过剩的糖分高效转化为脂肪，以熬过食物匮乏的时期。一只在秋季大快朵颐浆果的熊，正是依靠同样的机制来储存脂肪。在人类漫长的演化史上，由苹果、无花果或蜂蜜中的果糖触发的这一循环，曾经运转得极为顺畅。
变化的是“季节性”——或者说，是“季节性”的缺失
这套机制经过数十年研究已逐步清晰：果糖通过GLUT5转运蛋白进入肠道细胞。适量的果糖可被小肠自身代谢，从而保护肝脏；但一口气喝下一瓶汽水所带来的果糖负荷，会轻松突破肠道的过滤能力，将大量果糖直接送入肝细胞。
在肝细胞中，酮己糖激酶启动代谢，中间产物果糖-1-磷酸大量积累。它像一个化学信号，进一步促进葡萄糖的摄取、推动脂肪合成（脂肪新生），并促使肝脏走向胰岛素抵抗。人体同位素示踪研究显示，摄入的果糖中约有四分之一最终转化为乳酸，大部分则转化为脂肪或其前体物质。其中约10%–20% 的脂肪会完全离开肝脏，循环到肾脏、肌肉、心脏、脂肪组织甚至大脑中。
身体自己也会“制造”果糖
故事并没有到此为止。膳食中的糖并非果糖的唯一来源。研究发现，人体可以通过多元醇途径从葡萄糖自身合成果糖——这是一条较为隐蔽的代谢通路，关键酶叫作醛糖还原酶。高盐摄入、酒精、高血糖、脱水、热应激、肾脏缺血，甚至长期大量摄入高升糖指数的淀粉类食物，都可能激活这一通路。
一项动物实验发现，仅喂食葡萄糖的小鼠也会发展为脂肪肝和代谢综合征，而背后的推手竟然是小鼠自己体内合成的果糖。无法代谢果糖的基因修饰小鼠则得到了保护。这引出一个挑衅性的问题：我们通常归因于饮食的代谢性疾病，有多少实际上是由内源性果糖驱动的——即使是在几乎不含果糖的饮食中？
该综述承认，目前的人类证据仍然有限。但值得注意的是，阿尔茨海默病患者的脑脊液中，果糖和山梨醇的含量是健康对照组的五到六倍。
并非所有人都已信服
并非所有科学家都认为这个“果糖驱动代谢疾病”的故事已经画上句号。已有两家制药公司因二期临床试验结果平平，放弃了针对酮己糖激酶的抑制剂项目。例如，辉瑞的PF-06835919仅能将肝脏脂肪减少约20% ，且对胰岛素、尿酸和体重均无显著改善。
综述作者则认为，这些试验可能时间过短、剂量不理想、患者群体选择不当。当然，也有可能——真实的人体生物学比小鼠模型所预测的要复杂得多。
如果这个假说是正确的，会带来什么？
一个值得关注的流行病学现象是：过去二十年间，许多富裕国家的含糖饮料消费量持续下降，但肥胖率却仍在上升，直到大约2020年才趋于平稳，并于2023年开始缓解。GLP-1类药物（如司美格鲁肽）获得了大部分赞誉，这理所当然。但值得注意的是，糖尿病的发病率（而非患病率） 早在这些药物普及之前就已经开始下降——大约是在血糖整体水平开始下降的十年之后。
因果链条仍然模糊。但如果存在一个长滞后期，那恰恰符合一个预期：果糖更像是一种慢作用的“毒素”，而非一种快速起效的热量。
如果“生存回路”假说被进一步证实，其影响将是广泛的：
- 充分补水（抑制加压素，后者也是一种果糖诱导的激素）可能减缓代谢疾病进程；
- 罕见的遗传性果糖不耐受症患者，可能为普通人群的治疗提供借鉴；
- 世界卫生组织关于游离糖摄入不超过总热量10% 的指南，与其说是一个热量限制建议，不如说是一种针对信号分子的警告——而我们已经在长达近一个世纪的时间里，每天都在多次服用这种信号分子：一种告诉身体准备迎接饥荒——但那场饥荒永远不会到来的分子。
本文译自：scienceblog（编译 / 整理：olaola）
图片来源：unsplash/Lukas Blazek